Cromwell foi eleito membro do parlamento pelo círculo eleitoral de Huntingdon em 1628, e por Cambridge, no Pequeno (1640) e Longo Parlamentos (1640–49). Participou na Guerra civil inglesa, ao lado dos "Cabeças Redondas" ou Parlamentaristas. Chamado de "Old Ironsides", foi rapidamente promovido da liderança de uma simples tropa de cavalaria para um dos comandantes principais do New Model Army, onde desempenhou um papel de destaque na derrota das forças realistas. Foi um dos signatários da sentença de morte do rei Carlos I em 1649, e, como membro do Rump Parliament (1649–53), dominou a Comunidade da Inglaterra. Foi escolhido para assumir o comando da campanha inglesa na Irlanda durante 1649–50. As suas forças derrotaram a coligação entre os Confederados e os Realistas, e ocuparam o país – terminando, assim, com as Guerras confederadas irlandesas. Durante este período, foram redigidas uma série de Leis Penais contra os católicos romanos (uma minoria significativa na Inglaterra e na Escócia, mas uma grande maioria na Irlanda), e grande parte das suas terras foram confiscadas. Cromwell também liderou uma campanha contra o exército escocês entre 1650 e 1651.

A 20 de abril de 1653, dissolveu o Rump Parliament pela força, instituindo uma assembleia, de curta duração, conhecida como Parlamento Barebones, antes de ser convidado pelos seus pares para liderar como 'Lorde Protetor' da Inglaterra, País de Gales, Escócia e Irlanda, a partir de 16 de Dezembro de 1653. Como governante, esteve à frente de uma política exterior muito agressiva e eficaz. Depois da sua morte (por malária) em 1658, foi sepultado na Abadia de Westminster mas, após a tomada do poder pelos monarquistas, em 1660, o seu corpo foi retirado da sepultura, pendurado por correntes e decapitado.