Em 1931, ingressou na Polícia Militar mineira como médico. Neste período, tornou-se amigo do político Benedito Valadares que, ao ser nomeado interventor federal em 1933, nomeou Juscelino como seu chefe de gabinete. Em 1934, foi eleito deputado federal, mas o seu mandato foi cassado com o advento do golpe do Estado Novo. Com a perda do mandato, retornou à medicina. Em 1940, foi nomeado prefeito de Belo Horizonte por Valadares, permanecendo neste cargo até outubro de 1945. No final do mesmo ano foi eleito deputado constituinte pelo Partido Social Democrático. Em 1950, venceu Bias Fortes nas prévias do PSD para a escolha do candidato do partido ao Governo de Minas nas eleições daquele ano. Na eleição geral, derrotou seu concunhado Gabriel Passos e foi empossado governador em 31 de janeiro de 1951. Neste cargo, criou a Companhia Energética de Minas Gerais, e também priorizou as estradas e a industrialização.

Em outubro de 1954, lançou sua candidatura à Presidência da República para a eleição de 1955, sendo oficializada em fevereiro de 1955. JK apresentou um discurso desenvolvimentista e utilizou como slogan de campanha "50 anos em 5". Em uma aliança formada por seis partidos, seu companheiro de chapa foi João Goulart. Em 3 de outubro, elegeu-se presidente com 35,6 os votos, contra 30,2 e Juarez Távora, da UDN. A oposição tentou anular a eleição com a alegação de que JK não havia obtido a maioria absoluta dos votos. No entanto, o general Henrique Lott desencadeou um movimento militar que garantiu a posse de JK e Jango em 31 de janeiro de 1956. Na presidência, foi o responsável pela construção de uma nova capital federal, Brasília, executando assim um antigo projeto para promover o desenvolvimento do interior e a integração do país. Durante todo o seu mandato, o país viveu um período de notável desenvolvimento econômico e relativa estabilidade política. No entanto, houve também um significativo aumento da dívida pública interna, da dívida externa, e, segundo alguns críticos, seu mandato terminou com crescimento da inflação, aumento da concentração de renda e arrocho salarial. Na época, não havia reeleição e em 31 de janeiro de 1961 foi sucedido por Jânio Quadros, seu opositor apoiado pela UDN.