Ele herdou ao nascer o Principado de Orange de seu pai Guilherme II, que havia morrido duas semanas antes. Sua mãe Maria, Princesa Real, era a filha do rei Carlos I de Inglaterra. Guilherme se casou em 1677 com sua prima Maria, filha mais velha de Jaime, Duque de Iorque, e sobrinha do rei Carlos II.

Guilherme participou de várias guerras contra o poderoso rei católico Luís XIV de França em colisão com potências europeias protestantes e católicas. Vários protestantes o consideravam um defensor de sua fé. Jaime se tornou rei da Inglaterra, Escócia e Irlanda em 1685, porém seu catolicismo o deixou muito impopular com a maioria protestante britânica. Guilherme foi convidado a invadir a Inglaterra por um grupo influente de políticos e religiosos, evento que ficou conhecido como a "Revolução Gloriosa". Ele desembarcou em Brixham em novembro de 1688 e depôs Jaime, tornando-se soberano junto com Maria. Ele reinaram juntos como co-monarcas até a morte dela em dezembro de 1694, depois da qual Guilherme permaneceu como o único monarca.