Sua bacia engloba 17 municípios. Sua nascente se localiza no sapé da Serra dos Cariris ou Serra do Alagamar, no município paraibano de
Cubati. Ainda na
Paraíba, o rio Seridó é represado no município de mesmo nome e durante muito tempo foi a fonte de abastecimento da cidade de
São Vicente do Seridó. Logo após a época de cheias, quando o rio transborda a represa, formam-se belíssimas piscinas naturais na Serra Branca, esta serra, ainda, fica localizada no município de Seridó, próximo a divisa entre os municípios de
Pedra Lavrada e
Parelhas. Depois penetra o território potiguar pelo município de
Parelhas, onde é represado, formando a Barragem Boqueirão; Daí, seu leito segue aos municípios de
Jardim do Seridó,
São José do Seridó,
Caicó e
São Fernando, nesse último, à cerca de quatro léguas ao norte do município, o rio vem a desembocar no
rio Piranhas. Em sua bacia contém 486 açudes, sendo 45 públicos e 436 privados. A maioria nos rios Acauã, São José, Sabugi e Barra Nova.