O vale do rio Acre é razoavelmente povoado para os padrões amazônicos. No município acreano de Assis Brasil, o rio marca a fronteira dessa cidade com Iñapari (Peru) e Bolpebra (Bolívia). Além destas cidades, outras localidades situadas à beira do rio são: Brasileia, Cobija (Bolívia), Epitaciolândia, Xapuri, Rio Branco, Porto Acre, Floriano Peixoto e Boca do Acre. Ao atravessar a cidade de Rio Branco, o rio divide-a em dois distritos. Suas águas são barrentas e piscosas.

O rio Acre nasce numa cota da ordem de 300 m. Seu alto curso, até a localidade de Seringal Paraguaçu, atua como divisa entre Brasil e Peru; desse ponto até Brasileia, marca a fronteira entre Brasil e Bolívia. A partir daí, adentra o território brasileiro. Logo abaixo da cidade de Porto Acre, adentra o território do Estado do Amazonas, que percorre até a sua foz. No total, o Rio Acre percorre mais de 1.190 km desde suas nascentes até a desembocadura. É atravessado por duas pontes internacionais: uma liga Assis Brasil a Iñapari (Peru) e outra liga Brasileia a Cobija (Bolívia).