Fey começou a trabalhar com humor como uma artista convidada no
The Second City, um grupo de comédia de improvisação baseado em
Chicago. Ela, então, juntou-se ao
SNL como argumentista, tornando-se mais tarde na argumentista-chefe e numa artista conhecida por sua posição como coapresentadora do segmento
Weekend Update. Em 2004, ela adaptou o argumento de
Mean Girls, no qual também coestrelou. Depois de deixar o
SNL em 2006, criou a sua própria série de televisão,
30 Rock, uma
comédia de situação vagamente baseada em suas experiências como guionista-chefe do
SNL. Na série, Fey interpreta a guionista principal de uma série fictícia de comédia, intitulada
The Girlie Show with Tracy Jordan (
TGS). Em 2008, a actriz estrelou a comédia
Baby Mama ao lado da ex-co-estrela do
SNL Amy Poehler. De seguida, apareceu nos filmes de comédia de 2010
Date Night e
Megamind.
Durante a sua carreira, Fey recebeu sete
Emmy Awards, três
Globos de Ouro, quatro
Screen Actors Guild Awards e quatro
Writers Guild of America Awards. Além disso, recebeu uma nomeação para um
Grammy Award em 2012 pelo livro
Bossypants. Ela foi apontada como a artista que teve o maior impacto na cultura e no entretenimento em 2008 pela
Associated Press, que a atribuiu o prémio "Animadora do Ano" por seu retrato satírico da candidata vice-presidencial republicana
Sarah Palin em várias aparições no
SNL. Em 2010, Fey foi a vencedora do
Prémio Mark Twain para Humor Americano, sendo a mais jovem vencedora do prémio até então. Em Janeiro de 2013, juntamente com Poehler, Fey apresentou a cerimónia dos Globos de Ouro, marcando assim a primeira vez que a entrega de prémios foi apresentada por pessoas do sexo feminino. O desempenho da dupla foi bastante aclamado pela crítica, ao ponto de elas terem sido convidadas novamente a apresentar as cerimónias dos dois anos seguintes.