Sua bacia engloba 17 municípios. Sua nascente se localiza no sapé da Serra dos Cariris ou Serra do Alagamar, no município paraibano de Cubati. Ainda na Paraíba, o rio Seridó é represado no município de mesmo nome e durante muito tempo foi a fonte de abastecimento da cidade de São Vicente do Seridó. Logo após a época de cheias, quando o rio transborda a represa, formam-se belíssimas piscinas naturais na Serra Branca, esta serra, ainda, fica localizada no município de Seridó, próximo a divisa entre os municípios de Pedra Lavrada e Parelhas. Depois penetra o território potiguar pelo município de Parelhas, onde é represado, formando a Barragem Boqueirão; Daí, seu leito segue aos municípios de Jardim do Seridó, São José do Seridó, Caicó e São Fernando, nesse último, à cerca de quatro léguas ao norte do município, o rio vem a desembocar no rio Piranhas. Em sua bacia contém 486 açudes, sendo 45 públicos e 436 privados. A maioria nos rios Acauã, São José, Sabugi e Barra Nova.