É filha de Wally George, um apresentador de talk show da televisão norte-americana e casada com o ator Patrick O'Neal, filho do ator Ryan O'Neal e irmão da atriz Tatum O'Neal, com quem tem dois filhos e foi primeira namorada de Tom Cruise. Esteve algum tempo na Summerhill School em Inglaterra, antes de estudar na Áustria.

O filme "Dominados pelo ódio", onde participou, recebeu elogios do público e crítica em mais um papel sádico. Depois do sucesso de "A mão que balança o berço" em 1992 Rebecca de Mornay fez alguns filmes que não obteve muito sucesso sendo então descartada pelos grandes cineastas para papéis principais, ela chegou a dizer no festival de Sitges em 2010 na Espanha que "é muito difícil fazer sucesso em Hollywood depois dos 30" que começou na época a apostar em cenas muito quentes em seus filmes que chamavam atenção devido à sua grande beleza, mas que foram todos fracassos. Em 2012 foi protagonista ao lado de Mischa Barton em mais um terror remake em "Apartamento 1303", filmado em 3D.