Nasceu de pais modestos, nem pertencia ao ramo principal da família, mas adotou seu brasão. Descenderia de um Paulo de Médici, chamado Porolo, morto em 27 de outubro de 1340, decurião (Decurione) de Milão 1335 e 1340. Alguns historiadores consideram este Paulo membro da família de Florença; para outros, não há provas suficientes disso. O papa teve um irmão mais velho, João Jaime ou Gian Giacomo (nascido cerca 1497 - 8 de Novembro de 1555, sepultado em Milão no Mausoleo Mediceo nel Duomo) chamado "il Meneghino", que foi famoso general ao serviço da Espanha na batalha de Mühlberg, e combatente na Itália, França e Bélgica, cavaleiro da Ordem do Tosão de Ouro 1555, feito primeiro Marquês de Marignano em 28 de Março de 1528 (confirmado por diploma imperial de 31 de Outubro de 1528 e do Duque de Milão em 1 de Março de 1532), Marquês de Musso e Lecco, Senador de Milão 25 de Março de 1550. Este irmão casou em 1545 com Marzia Orsini (1515 - 13 de Agosto de 1548 Frascarolo), filha de Ludovico Conde de Pitigliano e de Giulia Orsini, viuva de Livio Attilio d’Alviano.

Arcipreste de Mazzo e Protonotário Apostólico, Prelato Doméstico, foi Governador de Ascoli, Città di Castello, Fano, Parma, Ancona e Perugia, Comissário Geral na Áustria, Hungria e Polônia, arcebispo de Ragusa em 1546, Vice-Legado em Bolonha 1547. Escolhido Cardeal em 8 de abril de 1549. Foi Legato ad latere 1551, Bispo de Cassano al Ionio 1553.