Nasceu numa modesta família em Albisola, perto de Savona, na Ligúria. Juntou-se à Ordem Franciscana, e as suas qualidades intelectuais revelaram-se enquanto estudava filosofia e teologia na Universidade de Pavia. Lecionou em várias universidades de Itália. Tornado Ministro Geral da Ordem Franciscana em 1464 e nomeado Cardeal pelo Papa Paulo II.

Sisto IV era tio de Giuliano della Rovere, futuro Papa Júlio II, seu pontificado corresponde a uma época de expansão territorial dos Estados Papais. Sisto IV consentiu a Inquisição espanhola e escreveu uma bula em 1478 estabelecendo-a em Sevilha, sob pressão política do Rei Fernando I de Aragão, que ameaçou retirar o seu apoio militar na Sicília. Mesmo assim, Sisto protestou sobre o protocolo e prerrogativas jurisdicionais, e ficou insatisfeito pelos excessos da Inquisição, tomando medidas a condenar os mais flagrantes abusos em 1482. Quanto a assuntos eclesiásticos, Sisto IV instituiu a festa (8 de Dezembro) da Imaculada Conceição da Virgem Maria. Anulou em 1478 os decretos reformistas do Concílio de Constança.