Watts ganhou aclamação da crítica por seu trabalho no filme de suspense psicológico Cidade dos Sonhos de 2001, de David Lynch. No ano seguinte, ela recebeu o reconhecimento público pela sua participação na série de filmes de terror e suspense O Chamado. Ela recebeu indicações para o Oscar de melhor atriz e o por sua interpretação de Cristina Peck no drama de Alejandro González Iñárritu 21 Gramas, de 2003. Outros papéis notáveis ​​incluem o remake de King Kong de 2005, o filme policial Eastern Promises de 2007, e o suspense The International, de 2009. Em 2010, Watts retratou Valerie Plame Wilson no drama biográfico Fair Game. Por seu papel no drama espanhol O Impossível, sobre a tsunami na Ásia em 2004, ela recebeu sua segunda indicação ao Oscar de melhor atriz principal na cerimônia do Oscar 2013.

Em 2002, ela foi incluída na lista das 50 pessoas mais bonitas da revista People. Em 2006, Watts se tornou uma embaixadora da boa vontade do Programa Conjunto das Nações Unidas sobre HIV/AIDS, o que ajuda a aumentar a conscientização sobre as questões relacionadas com a AIDS. Ela tem participado de várias cerimônias para a causa, e ela é apresentada como um membro inaugural do Prêmio da fita vermelha contra a AIDS.