O prédio do museu sediou, em 1893, a Exposição Universal que tinha como tema a comemoração da chegada de Cristóvão Colombo ao Novo Mundo. Logo após a feira, foi criado o "Columbian Museum", mas em pouco tempo transformou-se no Museu Field de História Natural. Na década de 1910, o Museu Field mudou-se e o local ficou vago por anos, até que Art Institute of Chicago liderou uma campanha para reformar o prédio e instalar um museu de artes. O projecto para um museu de artes foi substituído quando o principal financiador das reformas, Julius Rosenwald, resolveu financiar o empreendimento desde que o local fosse transformado num museu de ciências, aos moldes do Deutsches Museum. Em 1926, a intenção era chamar de Rosenwald Industrial Museum, mas em 1928 foi oficialmente denominado de Museum of Science and Industry e após anos de reformas e aquisição do acervo, foi aberto, em etapas, a partir 19 de junho de 1933, até 1940.

O museu possui em seu acervo, aviões como um Boeing 727, um submarino alemão da Segunda Guerra Mundial, o U-505, a Mercury-Atlas 7, entre outras peças que já foram grandes inovações tecnológicas.