O seu reinado de 40 anos foi iniciado com a morte de seu pai, Carlos VI, Sacro Imperador Romano-Germânico, em outubro de 1740. Isto só se tornou possível com a adesão do imperador à Pragmática Sanção de 1713, visto que os territórios dos Habsburgos eram regidos pela Lei Sálica, que impedia a sucessão feminina . Entretanto, com sua morte, Saxônia, Prússia, Baviera e França rejeitaram o documento que haviam reconhecido como legítimo até então. A Prússia invadiu a província da Silésia, provocando um conflito de nove anos conhecido como a Guerra da Sucessão Austríaca. Mais tarde, Maria Teresa tentaria, sem sucesso, reconquistar a Silésia durante a Guerra dos Sete Anos.

Casou-se com Francisco Estêvão de Lorena (futuro Sacro Imperador Romano-Germânico como Francisco I) e teve dezesseis filhos, entre eles as rainhas Maria Antonieta de França e Maria Carolina das Duas Sicílias, a duquesa Maria Amália de Parma e dois imperadores do Sacro Império Romano-Germânico: José II e Leopoldo II (ambos co-governantes da Áustria e da Boêmia, juntamente com a mãe ).