Calhoun começou sua carreira como um nacionalista ferrenho, favorecendo a guerra com a Grã-Bretanha em 1812 e um vasto programa de melhorias internas posterior. Ele inverteu seu curso em 1820, ao atacar o nacionalismo, em favor dos Direitos dos Estados do tipo que
Thomas Jefferson havia defendido em 1798. Apesar de ter morrido uma década antes da
Guerra Civil Americana começar, Calhoun foi uma grande inspiração para os separatistas que criaram os brevemente duradouros
Estados Confederados da América. Apelidado de "homem de aço fundido" por sua firme determinação ao defender as causas em que acreditava, Calhoun deu impuldo à teoria de anulação, uma teoria dos direitos dos estados segundo a qual os Estados poderiam declarar nula e sem efeito qualquer lei federal que considerassem inconstitucional. Ele foi um defensor ardoroso da instituição da
escravatura, que defendeu como um "bem positivo" e não como um mal necessário. Sua defesa retórica da escravidão foi parcialmente responsável pela escalada de ameaças sulistas de secessão, em face do crescente sentimento abolicionista no Norte
Calhoun passou toda a sua carreira trabalhando para o governo nacional em uma variedade de altos cargos. Serviu como o sétimo
vice-presidente dos Estados Unidos, primeiramente sob a presidência de
John Quincy Adams (1825-1829) e, em seguida, sob
Andrew Jackson (1829-1832), mas renunciou à Vice-Presidência para entrar no
Senado dos Estados Unidos, onde tinha mais poder. Ele serviu na Câmara dos Representantes (1810-1817) e foi Secretário da Guerra (1817-1824) sob a presidência de Monroe e Secretário de Estado(1844-1845) sob
John Tyler.