O começo da carreira de Barbirolli foi dedicada a ópera, como maestro da Companhia de Ópera Nacional Britânica e maestro das turnês do Covent Garden. Após começar seus trabalhos na Orquestra Hallé, ele conduziu produções de óperas de Giuseppe Verdi, Richard Wagner Christoph Willibald Gluck e Giacomo Puccini, no Covent Garden, com muito sucesso. No fim de sua carreira, ele fez inúmeras gravações de óperas, também a mais conhecida seja sua gravação de Madama Butterfly, para a EMI, em 1967.

Barbirolli é particularmente associado aos compositores ingleses Edward Elgar, Frederick Delius e Ralph Vaughan Williams. Ele também é conhecido por suas performances de música do fim do século XIX e início do século XX, como as obras de Gustav Mahler e Jean Sibelius, mas também é admirado por suas interpretações de músicas do período clássico, como Franz Schubert.