O Prince of Wales encontrou os alemães pela primeira vez enquanto ainda estava sendo equipado na doca seca, sendo atacado e danificado por um avião. Ele esteve envolvido no primeiro contato com o couraçado Bismarck e o cruzador Prinz Eugen, atingindo o Bismarck três vezes, incluindo dois tiros críticos que ajudaram em sua destruição uma semana depois. O Prince of Wales sofreu grandes danos durante a breve batalha e teve de voltar para Rosyth para reparos. A embarcação transportou o Primeiro-Ministro Winston Churchill até a Conferência de Newfoundland com o Presidente Franklin D. Roosevelt.

Em 25 de outubro de 1941, o Prince of Wales foi enviado a Singapura para se juntar a Força Z, um destacamento naval britânico. Ele atracou com o resto da força em 2 de dezembro, e às 2h11min do dia 10 de dezembro todas as embarcações foram enviadas para investigar relatórios sobre tropas de desembarque japonesas em Kuantan. Os relatórios eram falsos, mas às 11h00min os navios britânicos foram torpedeados por bombardeiros japoneses. Em um segundo ataque meia hora depois, o Prince of Wales foi atingido no lado bombordo, destruindo a hélice lateral e fazendo o navio pender para um lado. Após um terceiro ataque, uma quarta onda composta por vários Mitsubishi G4M afundou o HMS Repulse. Seis aeronaves desse ataque atacaram o Prince of Wales, com quatro torpedos atingindo o navio. Finalmente, uma bomba de 500 kg acertou o convés da catapulta, atravessou os conveses principais e explodiu. Às 13h15min, foi dada a ordem de abandonar o navio. Cinco minutos depois ele afundou, matando o Vice-Almirante Tom Phillips, o Capitão John Leach e outros 327 homens.