O conflito eclodiu na
Europa Ocidental, em 1521, quando a
França invadiu os
Países Baixos e ajudou o rei
Henrique II de Navarra a recuperar seu
reino. As forças imperiais repeliram a invasão e atacaram o norte da França, onde os francos detiveram seu avanço. Então o imperador, o papa e Henrique VIII firmaram uma aliança formal contra a França, e as hostilidades começaram na
península Itálica. Na
Batalha de Bicocca, os exércitos imperiais e do papado derrotaram as tropas francesas, que foram expulsas do
Milanesado. Depois da batalha, a luta voltou novamente para solo francês, enquanto a
República de Veneza assinava a paz em separado. O exército inglês invadiu a França em 1523, enquanto
Carlos de Bourbon,
condestável francês, contrariado pelas tentativas de Francisco em apoderar-se de sua herança, o trai, aliando-se com Carlos I. Em 1524, falha a tentativa francesa de recuperar o ducado milanês, dando a Bourbon a oportunidade de invadir a
Provença à frente de um exército espanhol.
O mesmo Francisco dirigiu um segundo ataque contra o Milanesado - na atual
Lombardia - em 1525. Sua desastrosa derrota na Batalha de Pavia, em que foi capturado e a maioria de seus principais nobres morreu, conduziu ao final da guerra. Enquanto estava encarcerado na Espanha, Francisco assinou o
Tratado de Madri, no qual renunciava a suas aspirações italianas, na
Borgonha e em
Flandres. Depois de algumas semanas de sua libertação, sem titubear, rechaçou os termos do tratado, começando desta forma a
Guerra da Liga de Cognac. Ainda que as Guerras Italianas continuassem por outras três décadas, estas terminaram sem que a França pudesse recuperar nenhum território substancial na Itália.