Sinise é conhecido por vários papéis ​​durante sua carreira. Estes incluem os papéis de George Milton na adaptação cinematográfica bem sucedida de Ratos e homens, o tenente Dan Taylor em Forrest Gump, para o qual ele foi nomeado para o Oscar de Melhor Ator Coadjuvante, Harry S. Truman em Truman, para o qual ele ganhou um Globo de Ouro, Ken Mattingly em Apollo 13, o detetive Jimmy Shaker em Ransom, e George C. Wallace no filme de televisão George Wallace, para o qual ele foi premiado com um Emmy do Primetime.

É também integrante de uma banda denominada Lieutenant Dan Band que atua em prol da caridade e de associações sem fins lucrativos, onde toca baixo. O nome Lieutenant Dan ou Tenente Dan era o personagem de "Gary" no filme Forrest Gump, onde contracenou com Tom Hanks e onde fez o papel de amigo salvo por Forrest durante a Guerra do Vietnam.