Em 1968, McCarthy apresentou-se contra o presidente Lyndon Johnson nas eleições primárias do Partido Democrata no New Hampshire, com o intuito de influenciar o governo federal (então controlado pelos Democratas) a favorecer a retirada da Guerra do Vietname. Um grande número de estudantes e de activistas vindos de todo o país vieram até ao New Hampshire apoiar a campanha de McCarthy. Certos estudantes que se opunham à guerra mudaram até do look de hippies para se tornarem mais apresentáveis e fazer campanha porta-a-porta. Este fenómeno seria usado no slogan de campanha « Get clean for Gene ». Com a publicação dos resultados em 12 de Março, McCarthy ficou com 42% dos votos e Johnson 49%. Era claro que havia profunda divisão no eleitorado Democrata sobre a questão da guerra, e Johnson, convencido que não faria a unanimidade no seu próprio partido, decidiu, em 31 de Março, não se apresentar para a reeleição.

No entanto, apesar dos bons resultados nas primárias, McCarthy só recolheu 23% dos votos dos delegados na Convenção Nacional Democrata de 1968, principalmente por causa do controlo das organizações estatais sobre o processo de selecção dos delegados, mas igualmente devido à entrada na campanha de Robert Kennedy como candidato anti-guerra. O candidato do partido foi então Hubert Humphrey. Como consequência, o Partido Democrata alterou as regras para escolha do candidato, que foram também seguidas pelos Republicanos.