Como muitos outros artistas do Brasil, Elis surgiu dos festivais de música na década de 1960 e mostrava interesse em desenvolver seu talento através de apresentações dramáticas. Seu estilo era altamente influenciado pelos cantores do rádio, especialmente Ângela Maria, e a fez ser a grande revelação do festival da TV Excelsior em 1965, quando cantou "Arrastão" de Vinicius de Moraes e Edu Lobo. Tal feito lhe conferiu o título de primeira estrela da canção popular brasileira na era da TV. Enquanto outras cantoras contemporâneas como Maria Bethânia haviam se especializado e surgido em teatros, ela deu preferência aos rádios e televisões. Seus primeiros discos, iniciando com Viva a Brotolândia (1961), refletem o momento em que transferiu-se do Rio Grande do Sul ao Rio de Janeiro, e que teve exigências de mercado e mídia. Transferindo-se para São Paulo em 1964, onde ficaria até sua morte, logrou sucesso com os espetáculos do Fino da Bossa e encontrou uma cidade efervescente onde conseguiria realizar seus planos artísticos. Em 1967, casou-se com Ronaldo Bôscoli, diretor do Fino da Bossa, e ambos tiveram João Marcelo Bôscoli.

Elis Regina aventurou-se por muitos gêneros: da MPB, passando pela bossa nova, pelo samba, pelo rock e pelo jazz. Interpretando canções como "Madalena", "Como Nossos Pais", "O Bêbado e a Equilibrista", "Querelas do Brasil", que ainda continuam famosas e memoráveis, registrou momentos de felicidade, amor, tristeza, patriotismo e ditadura militar no país. Ao longo de toda sua carreira, cantou canções de músicos até então pouco conhecidos, como Milton Nascimento, Ivan Lins, Belchior, Renato Teixeira, Aldir Blanc, João Bosco, ajudando a lançá-los e a divulgar suas obras, impulsionando-os no cenário musical brasileiro. Entre outras parcerias, são célebres os duetos que teve com Jair Rodrigues, Tom Jobim, Wilson Simonal, Rita Lee, Chico Buarque e, por fim, seu segundo marido, o pianista César Camargo Mariano, com quem teve os filhos Pedro Mariano e Maria Rita. Mariano também ajudou-a a arranjar muitas músicas antigas e dar novas roupagens a elas, como com "É Com Esse Que Eu Vou".