Seu personagem principal é Bento Santiago, o narrador da história que, contada em primeira pessoa, pretende "atar as duas pontas da vida", ou seja, unir relatos desde sua mocidade até os dias em que está escrevendo o livro. Entre esses dois momentos Bento escreve sobre suas reminiscências da juventude, sua vida no seminário, seu caso com Capitu e o ciúme que advém desse relacionamento, que se torna o enredo central da trama. Ambientado no Rio de Janeiro do Segundo Império, se inicia com um episódio que seria recente em que o narrador recebe a alcunha de "Dom Casmurro", daí o título do romance. Machado de Assis o escreveu utilizando ferramentas literárias como a ironia e uma intertextualidade que alcança Schopenhauer e sobretudo a peça Otelo de Shakespeare.

Ao longo dos anos, Dom Casmurro, com seus temas como o ciúme, a ambiguidade de Capitu, o retrato moral da época e o caráter do narrador, recebeu inúmeros estudos, adaptações para outras mídias e sofreu inúmeras interpretações, desde psicológicas e psicanalíticas na crítica literária dos anos 30 e dos anos 40, passando pelo feminismo na década de 1970 até sociológicas da década de 1980, e adiante. Creditado como um precursor do Modernismo e de ideias posteriormente escritas por Sigmund Freud, o livro influenciou os escritores John Barth, Graciliano Ramos e Dalton Trevisan e é considerado por alguns a obra-prima de Machado. Além de ter sido traduzido para outras línguas, continua a ser um de seus livros mais famosos e é considerado um dos mais fundamentais de toda a literatura brasileira.