Irmão de Bartolomeu Dias, Diogo Dias acompanhara-o na viagem que resultou no descobrimento do Cabo da Boa Esperança. Mais tarde, na frota de Pedro Álvares Cabral na segunda armada à Índia, é referido por Pero Vaz de Caminha na Carta do Descobrimento do Brasil como «homem gracioso e de prazer», que fora almoxarife de Sacavém, e que o descreve dançando na praia em Porto Seguro com os índios, «ao jeito deles e ao som de uma gaita». ''

A 10 de Agosto de 1500, após ter dobrado o cabo da Boa Esperança, separou-se do resto da expedição devido aos ventos, e descobriu uma ilha a que deu o nome de São Lourenço (prática comum na época para designar as novas paragens, atribuindo-lhes o nome do santo do dia em que eram descobertas), mais tarde designada Madagáscar. Sua embarcação se perdeu durante a tormenta, e acabou sendo o primeiro capitão português a viajar pelo mar Vermelho. Incapaz de prosseguir rumo à Índia, retornou a Portugal, onde chegou com apenas sete homens, tendo os demais tripulantes ficado pelo caminho vitimados pela fome e pela sede.