A diocese incluía originalmente todas as províncias do Médio Oriente do império: Isáuria, Cilícia, Chipre, Eufratense, Mesopotâmia, Osroena, Síria, Celessíria, Fenícia, Palestina Prima, Palestina Secunda, Arábia e as províncias egípcias de Egito, Augustâmica, Tebaida, Líbia Superior e Líbia Inferior, que foram posteriormente destacadas e agrupadas na nova Diocese do Egito no reinado de Valente . Durante o curso do , várias províncias foram divididas, resultando nas novas províncias de Cilícia I e Cilícia II, Síria Prima e Síria Salutar, Fenícia Prima e Fenícia Libanense (leste do Monte Líbano), Palestina I, Palestina II e Palestina Salutar (ou Palestina III). A última criação da nova província data do reinado do imperador Justiniano , quando Teodória, a região em torno de Laodiceia, foi separada da Síria I (538). Por volta do mesmo período, Chipre foi separado e tornou-se parte de uma nova super província, o Questorado do exército.

Em 535, como parte de suas reformas administrativas, Justiniano aboliu a diocese, e o conde do Oriente tornou-se o governador provincial da Síria I, enquanto manteve seu antigo título de homem espetacular e seu salário. A área inteira da antiga diocese ficou sob ocupação sassânida nos anos 610 e 620, durante a guerra bizantino-sassânida de 602-628. Logo após a vitória bizantino na guerra e a recuperação da região, foi novamente perdida, desta vez permanentemente, para os conquistadores muçulmanos: pelos anos 640, Cilícia formou a fronteira entre o Império Bizantino e o novo Califado Rashidun, enquanto o Chipre tornou-se um território disputado. Das antigas províncias da Diocese do Oriente, apenas Isáuria e partes das duas Cilícias permaneceram sob controle bizantino, agrupadas sob o novo Tema Anatólico.