Nascido em uma família de classe média em Missoula, Montana, Lynch passou sua infância viajando pelos Estados Unidos, antes de ir estudar pintura na Academia de Belas Artes da Pensilvânia na Filadélfia, onde ele fez a transição para produzir curtas. Decidindo dedicar-se mais totalmente a esse meio, ele se mudou para Los Angeles, onde ele produziu seu primeiro filme, o terror surreaslita Eraserhead (1977). Depois de Eraserhead se tornar um clássico cult no circuito de filmes da meia noite, Lynch foi contratado para dirigir The Elephant Man (1980), a partir do qual ele conseguiu sucesso comercial. Depois de ser contratado pela De Laurentiis Entertainment Group, ele procedeu para fazer mais dois filmes: o épico de ficção científica Dune (1984), que foi um fracasso de crítica e bilheteria, e o filme de crime neo-noir Blue Velvet, que foi muito aclamado.

Procedendo para criar sua própria série de televisão com Mark Frost, a altamente popular Twin Peaks (1990-1992), ele também criou a prequela cinematográfica Twin Peaks: Fire Walk with Me (1992); um filme de estrada, Wild at Heart (1990), e um filme de família, The Straight Story (1999), no mesmo período. Se virando mais profundamente para o surrealismo, três de seus filmes seguintes trabalharam na estrutura não-linear da "lógica do sonho", Lost Highway (1997), Mulholland Drive (2001) e Inland Empire (2006). No meio tempo, Lynch procedeu para abraçar a internet como um meio, produzindo vários programas para a web, como a animação DumbLand (2002) e o sitcom surreal Rabbits (2002).