A história começa em 2054, ano em que a organização terrorista KVA fez vários ataques em simultâneo a reactores nucleares pelo mundo inteiro, fazendo com que os governos fiquem em tumulto e com as defesas incapacitadas. Como resultado, os Estados Unidos procuram a Corporação Atlas, a maior e mais poderosa companhia militar privada que tem como CEO e fundador Jonathan Irons (Kevin Spacey), para ajudar na luta assim como para a reconstrução da ordem global. O jogador controla Jack Mitchell (Troy Baker), um soldado da Atlas e um ex-Fuzileiro que perdeu o seu braço esquerdo numa batalha contra a Coreia do Norte em Seul. Mitchell com o apoio de outros soldados e de tecnologia de ponta, tem de lutar contra o KVA, enquanto descobre uma conspiração mundial que envolve a Atlas.

Call of Duty: Advanced Warfare teve um ciclo de produção de três anos ao invés dos habituais dois. De acordo com a Activision, este novo ciclo de produção fez com que a Sledgehammer Games conseguisse criar um mundo quase foto-realista, diferente de tudo o que a série já tinha apresentado até então. Foi usado um novo motor caseiro construído de raiz, isto apesar das novas animações, renderizações, os novos sistemas de física e o áudio trabalharem com os códigos antigos.