Francisco de Bourbon e Alfonso de Ávalos dispuseram os seus exércitos em duas elevações paralelas; devido ao relevo irregular do campo de batalha, muitas das acções individuais que se produziram na batalha não estiveram coordenadas entre si. O início da batalha foi caracterizada por uma série de escaramuças entre os arcabuzeiros de ambos os lados, e troca de fogo de artilharia, após o que Ávalos ordenou um avanço geral. No centro, os lansquenetes imperiais ficaram frente-a-frente com a infantaria francesa e suíça sofrendo numerosas baixas. Na zona sul do campo de batalha, a infantaria italiana ao serviço do Imperador foi fustigada por ataques da cavalaria francesa e teve que se retirar depois de ficar a saber que as tropas imperiais tinham sido derrotadas. Entretanto, a norte, a linha de infantaria francesa foi derrotada, e Enghien deu ordem para efectuar várias cargas de cavalaria contra a infantaria espanhola e alemã, até que estes acabaram por se render depois da chegada dos vitoriosos suíços e franceses.

A batalha de Cerisoles é uma das poucas batalhas recordadas na fase final das Guerras Italianas. É conhecida, principalmente entre os historiadores militares, pela "grande matança", que teve lugar quando as colunas de arcabuzeiros e piqueiros se encontraram no centro, e demonstrou que a cavalaria pesada ainda tinha um importante papel no campo de batalha que estava amplamente dominado pela emergente infantaria de piqueiros e arcabuzeiros.