A doença é causada pela  bactéria Yersinia pestis,transmitida ao ser humano através das pulgas (Xenopsylla cheopis) dos ratos-pretos (Rattus rattus) ou outros roedores. Os surtos de peste bubônica têm origem em determinados focos geográficos onde a bactéria permanece de forma endêmica, como no sopé dos Himalaias e na região dos Grandes Lagos Africanos. As restantes populações de roedores infectados hoje existentes terão sido apenas contaminadas em períodos históricos.

As populações de alguns roedores das pradarias vivem em altíssimos números em enormes conjuntos de galerias subterrâneas que comunicam umas com as outras. O número de indivíduos nestas comunidades permite à peste estabelecer-se porque, com o constante nascimento de crias, há sempre suficiente número de novos hóspedes de forma contínua para a sua manutenção endémica. Naturalmente que as populações de ratos e de humanos nas (pequenas) cidades medievais nunca tiveram a massa crítica contínua de indivíduos susceptíveis para se manterem. Nessas comunidades de homens, a peste infecta todos os indivíduos susceptíveis até só restarem os mortos e os imunes. Só após uma nova geração não imune surgir e se tornar a maioria, pode a peste regressar. Nas comunidades humanas, portanto, a peste ataca em epidemias.