A sua nascente é na serra Parima, no sul da Venezuela, próximo da fronteira do Brasil, a uma altitude de 1047 m. Descendo os contrafortes da serra com violência devido a uma forte inclinação na direção oeste-noroeste, chega a ter 500 m de largura com corredeiras espetaculares. A partir de uma bifurcação em seu leito, o curso do rio muda para a direção noroeste. Ainda no alto curso o rio tem um braço chamado de canal Casiquiare, que interliga o Orinoco com as águas do rio Negro, o principal tributário da margem esquerda do rio Solimões. Circunda assim o Planalto das Guianas.

O seu principal afluente é o rio Caroni.