Nas eleições presidenciais de 1856, foi eleito presidente dos Estados Unidos, pelo Partido Democrata. E no discurso, de sua posse em 1857, afirmou de acordo com o Destino Manifesto, a determinação do domínio norte-americano:
"A expansão dos Estados Unidos sobre o continente americano, desde o Ártico até à América do Sul, é o destino de nossa raça (...) e nada pode detê-la."

Foi em seu governo que a crise entre o norte abolicionista e o sul escravocrata atingiram seu ponto forte, pois quando assumiu o poder não teve bastante força política para impedir a Guerra da Secessão que ocorreu entre os estados do norte e do sul.