Como primeira-dama dos Estados Unidos, sua maior iniciativa, o Plano de assistência médica de Clinton de 1993, não conseguiu reunir apoio político necessário para ser aprovado. Em 1997 e 1999, desempenhou um papel de liderança na defesa da criação do Programa de Seguro de Saúde para Crianças, da Lei da Adoção e da Segurança Familiar e da Lei dos Adotivos Independentes. Foi a única primeira-dama a ter sido intimada judicialmente, e testemunhou perante um júri federal em 1996 sobre o controverso caso Whitewater, embora nunca foram feitas acusações formais contra ela e seu marido relacionadas a esta ou outras investigações realizadas durante o mandato presidencial de Bill. O seu casamento foi um assunto de muita especulação após o escândalo Lewinsky em 1998, que culminou no impeachment e na posterior absolvição do presidente.

Após mudar-se para Nova Iorque, foi eleita senadora em 2000, tornando-se a primeira senadora nova-iorquina e a primeira primeira-dama a concorrer para um cargo político eletivo. Após os ataques de 11 de setembro, votou a favor e apoiou as ações militares no Afeganistão e no Iraque, mas posteriormente se opôs à conduta do governo de George W. Bush na Guerra do Iraque, bem como também se opôs a maioria das políticas nacionais de Bush. Em 2006, foi reeleita senadora com 67% dos votos. Logo depois, concorreu para a nomeação democrata na eleição presidencial de 2008, e ganhou mais primárias e delegados do que qualquer outra candidata na história do país, mas acabou perdendo a nomeação para Barack Obama.