Depois de perseguir o general confederado Robert E. Lee no território de Maryland, o general do Exército da União George B. McClellan atacou o exército de Lee que tinha estabelecido posições defensivas no rio Antietam. Na manhã de 17 de Setembro, o Corpo de Exército do general Joseph Hooker efectuou um poderoso ataque sobre o flanco esquerdo do exército sulista. Os ataques e contra-ataques prolongaram-se ao longo do milheiral de Miller e à volta da igreja de Dunker. A União conseguiu finalmente penetrar pelo centro do Exército confederado atacando na zona de Sunken Road, mas a vantagem dos federados não se consolidou. Durante a tarde, o Corpo de Exército do general Ambrose Burnside entrou em acção tomando uma ponte sobre Antietam Creek, e avançando contra o flanco direito do Exército confederado. Num momento crucial, a divisão do general Hill chegou vindo de Harpers Ferry. Embora com uma desvantagem numérica de dois para um, Lee enviou todas suas tropas, enquanto McClellan enviou para o combate menos de três quartos das suas forças. Durante a noite, ambos os exércitos consolidaram suas linhas. Apesar das severas baixas, Lee continuou a combater contra McClellan no dia seguinte, 18 de Setembro, enquanto retirava o seu debilitado exército para sul do rio Potomac.

Apesar da superioridade numérica da União, os ataques de McClellan fracassaram no objectivo de concentrar as tropas, permitindo a Lee organizar as suas tropas para fazer frente à cada investida. Não obstante as abundantes forças de reserva com que McClellan podia contar, e que poderiam ter sido mobilizadas para alcançar vitórias pontuais, McClellan fracassou na tentativa de destruir o exército de Lee. No entanto, a invasão de Maryland por Lee foi parada, e ele pôde-se retirar para a Virgínia sem oposição por parte do cauteloso McClellan. Apesar de a batalha não ter tido um resultado concludente em termos tácticos, teve uma importância única, já que a vitória táctica da União foi suficiente para dar ao presidente Abraham Lincoln segurança para anunciar sua Proclamação de Emancipação.