Os machos podem atingir uma altura ao nível dos ombros de cerca de 1,7 metro, um comprimento do corpo de 3,6 metros e um peso de 1 130 quilogramas, enquanto que as fêmeas são menores. A pelagem de inverno do bisonte-americano é castanha-escura e esparsa, mudando na primavera para um pelo curto e castanho-claro. Também é menos luxuriante nas fêmeas que nos machos. O seu tempo de vida é de 30 a 50 anos. Os homens das cavernas usavam, como machado, uma omoplata de um bisonte.

Duas subespécies foram descritas: Bisão-da-planície (Bison bison bison), menores em tamanho e com uma corcunda mais arredondada, e o bisão-da-floresta (Bison bison athabascae), o maior dos dois e ter uma corcunda mais alta e quadrada. Além disso, tem sido sugerido que o Bisão-da-planície do norte consiste de um (Bison bison montanae) e uma subespécie do sul, elevando o total para três. No entanto, isto geralmente não é suportada. O bisão-da-floresta é uma das maiores espécies selvagens de Bovídeos no mundo, superado apenas pelo Gauro e Búfalo selvagem asiático. É o maior animal terrestre existente na América do Norte.