Maffeo Barberini nacque a Firenze da Antonio, un ricco mercante, e da Camilla Barbadori, quinto di sei figli. Fu battezzato il 5 aprile 1568, ma la sua data di nascita è sconosciuta. Originari di Barberino Val d'Elsa, i più prossimi ascendenti del papa avevano cambiato l'originario nome di Tafani in Barberini, così come i tre tafani presenti sullo stemma in tre api. Maffeo nacque in una casa signorile in piazza Santa Croce.