Como engenheiro-chefe do programa espacial soviético, ele foi diretamente responsável pelos sucessos pioneiros da União Soviética na corrida espacial, incluindo o lançamento do satélite Sputnik, o primeiro objeto feito pelo homem a ser posto em órbita; a missão que levou o primeiro ser vivo ao espaço, Laika; o primeiro satélite a chegar à lua, a fotografa-la e a enviar imagens de seu lado escuro; a missão que primeiro teve sucesso em levar ao espaço e trazer em segurança um ser vivo de volta à Terra; a missão Vostok, que colocou Iuri Gagarin em orbita em 12 de abril de 1961, o primeiro humano no espaço; e a missão que levou o primeiro homem a caminhar no espaço, Aleksei Leonov. Sua contra-parte e rival, do lado americano, foi o engenheiro alemão Wernher von Braun.

Quando de sua subida morte em 1966, a União Soviética liderava com folga a corrida espacial, e planos para colocar o primeiro homem na lua haviam começado a serem implementados. Sergei Korolev foi, ao contrário do que é propagado, o verdadeiro criador do desafio de levar homens à lua, embora a URSS nunca tenha admitido publicamente que pretendia este feito. Os Estados Unidos, em contrapartida, o fizeram através de um desafio público lançado pelo presidente John F. Kennedy.