A história é contada a partir das perspectivas de Chris Redfield, membro e fundador da BSAA traumatizado por ter falhado em uma missão; Leon S. Kennedy, um sobrevivente de Raccoon City e agente especial do governo; , filho ilegítimo de Albert Wesker e associado de Sherry Birkin; e Ada Wong, uma agente solitária com ligações aos ataques bio-terroristas pela Neo-Umbrella.

O conceito do jogo começou em 2009, mas começou a ser produzido no ano seguinte sobre a supervisão de Hiroyuki Kobayashi, que já tinha produzido Resident Evil 4. A equipe de produção acabou por crescer e tornou-se na maior de sempre a trabalhar num jogo da série Resident Evil. Resident Evil 6 foi apresentado durante uma campanha de divulgação viral na página NoHopeLeft.com.