RNAi היא תופעה שאופיינה לראשונה ב-1998 כאשר RNA דו-גדילי ארוך שהוכנס לתאים של התולעת העגולה Caenorhabditis elegans הפריע לביטוי של גנים בעלי רצף ספציפי. מאז אופיינה התופעה כמעט בכל היצורים האאוקריוטים, ומכאן שהיא שמורה מבחינה אבולוציונית. מנגנון ה-RNAi אופיין לראשונה על ידי אנדרו פייר (Andrew Fire) וקרייג מלו (Craig Mello) בשנת 1998. תגלית זאת זיכתה את המדענים בפרס נובל לפיזיולוגיה ולרפואה לשנת 2006, זאת אף שעד כה אין לתהליך יישומים רפואיים, אלא מדעיים בלבד.