Após a morte de seu irmão Osvaldo, derrotado por Penda na Batalha de Maserfield em 5 de agosto 642, Oswiu se tornou rei da Bernícia. Ele passou a próxima década na obscuridade, como um dos muitos reis sujeitos a Penda. Em 655, Penda invadiu a Bernicia, fazendo com que Oswiu fosse antes dele. Os detalhes da campanha não são claros, mas Oswiu inesperadamente derrotou e matou Penda. Esta vitória foi seguida por um imperium de curta duração de Oswiu — ele é tradicionalmente considerado um Bretwalda — sobre boa parte da Grã-Bretanha. Ele se estabeleceu como rei de Mércia, destinando a seu genro Peada, filho de Penda, o cargo de rei subordinado.

A Dominação incontestada Oswiu sobre a Grã-Bretanha durou apenas um curto período de tempo, terminando com uma revolta entre os mercianos que estabelceu Wulfhere, filho de Penda, como o rei deles. Uma solução negociada parece ter sido a preferida de ambos os lados para evitar a guerra. Divisões dentro da Igreja da Nortúmbria levaram ao Sínodo de Whitby em 664, onde Oswiu concordou em resolver a controvérsia da Páscoa, adotando a datação romana. Seus últimos anos foram marcados por conflitos com seu filho Ealhfrith. Oswiu morreu em 670 e foi sucedido por seu filho Ecgfrith.