A diferença principal entre as bactérias e os micoplasmas é que as bactérias possuem uma parede celular sólida, e por esse motivo uma forma definida (o que facilita a sua identificação ao microscópio), ao passo que os micoplasmas possuem apenas uma membrana flexível, o que se junta ao tamanho reduzido para dificultar a sua identificação, mesmo quando observados sob os mais potentes microscópios eletrónicos para então saber se a forma é baciloide, cocoide, miceloide ou espiro-helicoide.

Os primeiros micoplasmas foram detetados em 1898 no Instituto Pasteur, em tecidos de gado com artrite e pleuro-pneumonia. Daí lhes veio o primeiro nome por que foram conhecidos: pleuro-pneumonia-like organisms, ou PPLOs, nome que foi utilizado até aos anos 60. O primeiro micoplasma humano foi isolado em 1932, num abscesso. Desde então descobriram-se muitas estirpes diferentes, que são fundamentalmente específicas da espécie hospedeira (ou pelo menos de grupos específicos de animais: felinos, aves, roedores, homem e símios antropóides, etc.). Descobriu-se também que ao contrário das bactérias, que são afectadas pelas penicilinas, os micoplasmas são controláveis por antibióticos como as tetraciclinas e os macrólídos, e.g. a eritromicina, a azitromicina e claritromicina. E descobriram-se ainda estirpes que exibiam um crescimento como micélios, semelhante ao dos fungos, o que levou ao aparecimento da designação "micoplasma".