Historicamente, o monofisismo se refere primordialmente à posição dos que (especialmente no Egito e, em menor grau, na Síria) rejeitaram as decisões do Concílio de Calcedônia em 451 (o quarto concílio ecumênico). Os membros mais moderados entre eles, porém, defendem a teologia "miafisita", que se tornou a oficial para as Igrejas Ortodoxas Orientais. Muitos ortodoxos orientais, porém, rejeitam essa classificação, mesmo como um termo genérico, mas ele é amplamente utilizado na literatura histórica.

Após o Concílio de Calcedônia, a controvérsia monofisita (juntamente com outros fatores institucionais e políticos, além de um crescente nacionalismo) levaram a um duradouro cisma entre as Igrejas Ortodoxas Orientais de um lado e as Igrejas Ortodoxas e a Igreja Católica de outro. O conflito cristológico entre monofisismo, diofisismo e suas sutis combinações e derivações durou do século III até o VIII e deixou sua marca em todos os concílios ecumênicos, com exceção do primeiro. A vasta maioria dos cristãos atualmente pertence às chamadas igrejas "calcedonianas", ou seja, a Católica Romana, a Ortodoxa e os igrejas protestantes históricas (que são as que aceitam a autoridade de pelo menos os quatro primeiros concílios). Todas elas sempre consideraram o monofisismo como sendo herético.