"Me Against the Music" é uma canção musicalmente derivada do dance e do hip hop, enquanto a sua instrumentação apresenta o uso de guitarras de funk. Spears e Madonna compartilham linhas durante os versos, e Madonna canta sozinha durante a ponte. Liricamente, Spears e Madonna entoam sobre os prazeres de se soltarem na pista de dança. A faixa recebeu análises mistas da mídia especializada, em que alguns críticos a prezaram por ser uma das músicas mais fortes de In the Zone, enquanto outros referiram-se ao tema como medíocre e decepcionante. A música venceu o prêmio de Hot Dance Single of the Year durante os Billboard Music Awards de 2004. O tema obteve êxito comercial ao liderar as tabelas da Austrália, do Canadá, da Dinamarca, da Europa e de outras seis nações, enquanto listou-se entre os dez primeiros na Alemanha, na Bélgica, na Finlândia, na Suíça e no Reino Unido.

O vídeo musical correspondente foi dirigido por Paul Hunter estreou em 21 de outubro de 2003 através do especial Making the Video. As cenas retratam Spears e Madonna interpretando duas rivais dentro de um clube noturno. Uma perseguição entre ambas inicia-se, e no final Britney acaba por encontrar Madonna, cuja desaparece antes de beijarem-se. A produção recebeu análises geralmente positivas dos críticos, que notaram uma simbolização dos papéis sexuais entre as mulheres. Como forma de divulgação, a cantora apresentou "Me Against the Music" em diversas ocasiões, como no NFL Kickoff Live, Saturday Night Live, American Music Awards e Total Request Live (2003). Ela também incluiu-a no repertório das turnês The Onyx Hotel Tour (2004), The Circus Starring Britney Spears, bem como em sua residência (2013-15). A faixa também foi regravada pelo elenco da série musical Glee e foi usada pelo duo francês Justice.