Figlio di Federico da Montefeltro e di Battista Sforza, assunse il dominio di Urbino alla morte del padre in momenti di grande incertezza politica alla sola età di 10 anni, guidato ed assistito dallo zio paterno, conte Ottaviano Ubaldini della Carda, nominato suo tutore, e dal fratello Antonio da Montefeltro. Il 1º maggio 1483 fu nominato Capitano Generale degli eserciti della lega tra il re di Napoli e il duca di Milano. Ebbe qualche divergenza col Pontefice a proposito del Castello di Petroia, ma la ripianò subito e già al tempo della congiura dei Baroni militò per la Chiesa contro il regno di Napoli, divenendo uno degli alleati più fedeli del Papa.