Como principal conselheiro e amigo mais próximo do imperador Andrônico III, Cantacuzeno se tornou o regente do menor João V quando ele morreu em junho de 1341. Enquanto Cantacuzeno estava fora da capital em setembro do mesmo ano, um golpe de estado liderado por Aleixo Apocaucos e pelo patriarca João XIV conquistou o apoio da imperatriz-mãe Ana e estabeleceu uma nova regência. Em resposta, o exército de Cantacuzeno e seus aliados o proclamaram como co-imperador em outubro, cimentando assim o cisma entre ele e a nova regência. A disputa imediatamente escalou para um conflito armado.

Durante os primeiros anos da guerra, as forças da nova regência prevaleceram. Como resultado de diversas revoltas anti-aristocráticas, principalmente a dos Zelotes de Tessalônica, uma grande quantidade de cidades da Trácia e da Macedônia caíram nas mãos dos regentes. Com a ajuda de Estêvão Duchan da Sérvia e de Umur Beg de Aidim, Cantacuzeno conseguiu reverter estes ganhos. Por volta de 1345, apesar da deserção de Duchan para a oposição e a retirada de Umur, Cantacuzeno manteve a iniciativa com a ajuda de Orhan I, governante do Emirado Otomano. O assassinato do mega-duque Apocaucos, principal administrador da regência, em junho de 1345 foi um severo golpe para o grupo, Formalmente coroado como imperador em Adrianópolis (atual Edirne) em 1346, Cantacuzeno entrou em Constantinopla em 3 de fevereiro de 1347. Como parte do acordo, ele reinaria por dez anos como imperador sênior e regente de João V até que o garoto atingisse idade suficiente para reinar juntamente com ele. Apesar desta aparente vitória, o reinício das hostilidades forçou João VI Cantacuzeno a abdicar para se tornar um monge em 1354.