A eleição teve início em novembro de 1998, quando o senador democrata durante quatro mandatos consecutivos Daniel Patrick Moynihan anunciou sua aposentadoria. Tanto o Partido Democrata quanto o Partido Republicano planejaram indicar candidatos proeminentes para concorrem ao cargo em aberto. No início de 1999, Hillary e o prefeito de Nova Iorque Rudolph Giuliani eram indicados como os prováveis candidatos de seus respectivos partidos. No final de abril e em maio de 2000, Giuliani viveu um período tumultuado de quatro semanas, que culminou em sua retirada da disputa.

Os republicanos então escolheram o representante Rick Lazio para concorrer pelo partido. Esta eleição teve um recorde de despesas de campanha, estimado entre US$ 70 e US$ 90 milhões, e atraiu uma grande visibilidade nacional. Hillary mostrou força em áreas do norte do estado normalmente republicanas e um erro cometido em um debate por Lazio solidificou o apoio anteriormente instável da democrata entre as mulheres. Hillary acabou sendo eleita para o Senado na eleição geral de novembro de 2000 com 55% dos votos votos válidos, contra 43% de Lazio.