La sua carriera militare fu di notevole rilievo: membro e poi capo della guardia del corpo (i sette somatofylakes) di Alessandro Magno, egli passò in seguito al comando della cavalleria degli eteri e gli furono affidati molti altri compiti di primissimo piano durante tutto il decennio della campagna asiatica di Alessandro, ivi comprese (e certamente non meno importanti) missioni diplomatiche, opere di attraversamento di grandi fiumi, assedi e fondazione di nuovi insediamenti abitativi. Oltre a tali sue attività militari, ingegneristiche e politiche, egli fu in corrispondenza con i filosofi Aristotele e Senocrate, e sostenne attivamente la politica di Alessandro mirante all'integrazione tra greci e persiani. Il re ne fece alla fine il proprio comandante in seconda, conferendogli la carica di chiliarca dell'impero, e lo volle membro della famiglia reale dandogli in sposa Dripetide, sorella minore della sua seconda moglie Statira II, figlie entrambe di Dario III di Persia. Al momento della sua morte improvvisa ad Ecbatana (l'odierna Hamadan), Alessandro fu sopraffatto dal dolore e volle interpellare l'oracolo di Zeus-Ammone, nell'oasi libica di Siwa, al fine di attribuire uno status divino all'amico defunto, ed Efestione fu conseguentemente onorato come un eroe. All'epoca della sua propria morte, avvenuta soltanto otto mesi dopo, Alessandro stava ancora progettando l'edificazione di grandi monumenti per celebrare la memoria del compagno della sua vita.