A Pentápolis foi uma das partes da Itália mais vibrante comercialmente. Seus cidadãos tentaram constantemente reduzir a autoridade do exarca no ducado, enquanto a Itália bizantina experimentou uma descentralização geral durante o . Em 725, quando o exarca Paulo quis liderar uma expedição punitiva contra o Ducado de Roma, onde papa Gregório II e os cidadãos usurparam as prerrogativas imperiais e depuseram e substituíram o duque reinante, ele levantou tropas no Ravenato e na Pentápolis. O historiador lombardo, Paulo, o Diácono diz que ele teve grande dificuldade em conseguir as tropas necessárias e sua expedição acabou por ser um fracasso. Em 726, a iconoclastia do imperador tornou-se pública pela primeira vez, possivelmente através de um édito contra imagens sagradas. A incapacidade do exarca de impor sua autoridade em Roma e sua fraqueza na Pentápolis fez-o impotente quando os "exércitos", ou seja, as milícias aristocráticas romanas, dos ducados do Ravenato, da Pentápolis e Veneza ergueram-se em revolta, declarando-os protegidos pelo papa do decreto imperial, que Paulo tinha sido ordenado a aplicar em toda a Itália (727).

Em 738, o rei lombardo Liutprando  marchou através da Pentápolis em seu caminho para Espoleto, e durante sua passagem foi atacado por um grupo de "espoletos" (lombardos da Itália Central) e "romano" (habitantes da Pentápolis). Os locais tinham sido incitados a esta aliança contra Liutprando pelo novo exarca, Eutíquio, que pode ter feito um acordo com o Transamundo II. Os pentapolitanos não estavam, tradicionalmente, em bons termos nem com os bizantinos, com os quais Liutprando lutou em 728-729, nem com o exarca em Ravena, que Liutprando também combateu frequentemente, mas é improvável que tenham considerado as incursões lombardas na região deles como uma "libertação". Liutprando atacou Ravena e Cesena na via Emília em 743, provavelmente com objetivo de controlar a passagem através do território bizantino para Espoleto. Seu sucessor, Rachis , atacou várias cidades na Pentápolis e Perúgia em 749, antes de se retirar para tornar-se monge. Por 752, a Pentápolis foi conquistada pelo rei Astolfo  dos lombardos.