Embora fosse o segundo filho sobrevivente da sua casa, D. Diogo da Silva herdou da linhagem paterna inúmeras terras e senhorios na Baira Baixa, entre os quais se contam os senhorios de Gouveia, Celorico e S.Romão de Seia. Destacado comandante das forças portuguesas durante o reinado de D. Afonso V, combateu os mouros no Norte de África e participou nas guerras de D. Afonso V pelo trono de Castela, tendo defendido a fronteira do Alentejo contra os ataques do Mestre de Santiago. Homem da estima e confiança de D. João II, foi destacado para aio do seu primo o Infante D. Manuel, herdeiro presuntivo da coroa.

O Infante D. Manuel ganhou muita estima e afecto a D. Diogo da Silva, que se viu elevado a um dos lugares cimeiros da corte régia, aquando da ascensão do infante ao trono como D. Manuel I. Logo no início de 1498 dou-lhe D. Manuel o senhorio de Portalegre, mas tal doação nunca chegou a entrar em efeito devido aos protestos e revoltas na cidade. Apesar da indignação do rei, que ordenou a repressão pelas armas, recusaram-se os portalegrenses a submeterem-se a um senhor feudal, ciosos dos seus direitos enquanto parte dos senhorios da coroa. De forma que um entendimento original foi alcançado, tendo o senhorio permanecido na coroa, mas compensando o rei D. Diogo da Silva ao entregar-lhe a alcaidaria-mor da cidade de jure e herdade na sua linhagem masculina, acompanhada do título de Conde de Portalegre, a par de uma compensação monetária avultada. Durante o reinado de D. Manuel, D. Diogo da Silva exerceu os cargos de conselheiro real, escrivão da puridade e vedor da fazenda. Conseguiu ainda o posto cerimonial de Mordomo-mor. Gozou durante pouco tempo a sua ascensão na corte, contudo, pois veio a morrer em 1504.