Si tratta di uno dei più importanti conquistadores spagnoli. Era figlio, non riconosciuto di Juan de Montenegro e di Elvira Gutiérrez. La madre lo abbandonò sulle soglie di una chiesa, ma fu raccolto dal padre a cinque anni di età. Orfano, da lì a poco, fu allevato dallo zio materno, Hernán Gutiérrez, uomo rude ed oppressivo, alla cui tutela si sottrasse a 15 anni di età. Nel 1514 giunse in America al seguito del governatore di Panamá, Pedrarias Dávila. Nel 1524 si unì alla spedizione di conquista del Perù organizzata da Francisco Pizarro e da Hernando de Luque. Nel 1535 intraprese la conquista del Cile per proprio conto, quindi esplorò il paese fino al 35° di latitudine. Tornato a Cuzco nel 1537, ritenendo che facesse parte dei territori dei quali era stato nominato governatore dall'imperatore Carlo V, richiese la consegna della città ai fratelli di Francisco Pizzarro. Ne seguì una guerra tra i conquistadores spagnoli che ebbe termine nel 1538, con la sconfitta e la condanna a morte di Almagro. Il figlio di Almagro, Diego, detto "el Mozo" (il Giovane, 1520-1542), vendicò la morte del padre uccidendo Pizarro; fu tuttavia consegnato dai suoi stessi seguaci nelle mani del nuovo governatore Vaca de Castro e decapitato a Cuzco.