Nominato cesare (imperatore iunior) assieme ai fratelli dal padre, alla morte di Costantino I assunse il potere nella parte orientale dell'impero, lasciando gli altri fratelli a spartirsi l'Occidente. Si impegnò poi nella difesa dei confini orientali dell'impero dalla minaccia dei Sasanidi, optando per una politica militare a bassa intensità diversa dalle consuetudini romane, che fu efficace ma che causò una certa insoddisfazione nel mondo romano. Dovette affrontare anche le incursioni dei popoli barbari attraverso i confini germanico e danubiano, mentre in politica interna fu a lungo impegnato dall'usurpatore Magnenzio, cui contese e strappò il potere in Occidente, come pure da altri usurpatori (Vetranione, Decenzio, Nepoziano e Claudio Silvano). Non avendo figli, associò al potere gli unici due parenti maschi rimastigli dopo le purghe, seguite alla morte di Costantino e che avevano consentito a Costanzo di sbarazzarsi di possibili concorrenti al soglio imperiale: prima scelse il cugino Gallo, cui diede in sposa la propria sorella Costantina e che poi mise a morte a causa della sua disastrosa amministrazione dell'Oriente, e poi il fratellastro di questi Giuliano, il quale, dopo aver dimostrato insospettate qualità militari e amministrative in Gallia, gli si rivoltò contro, proclamandosi imperatore e succedendogli poi alla sua morte.