Em um movimento incrivelmente audacioso, Carlos casou-se em 1491 com Ana, Duquesa da Bretanha, logo depois dela ter se casado por procuração com Maximiliano I, Sacro Imperador Romano-Germânico, em uma cerimônia de validade questionável. Preocupado com o Reino da Hungria, Maximiliano não conseguiu manter sua reivindicação. Ele tornou-se Duque da Bretanha e criou uma união com a França que permitiu que os franceses não fossem totalmente cercados pelos territórios de Habsburgo.

Para conseguir os direitos do trono de Nápoles que o rei Renato I havia deixado ao seu pai, Carlos fez uma série de concessões às monarquias vizinhas e conquistou a Península Itálica sem muita oposição. A coalizão formada entre 1494 e 1498 contra a invasão francesa acabou expulsando o exército francês, porém as Guerras Italianas acabariam dominando as políticas europeias por mais de cinquenta anos.