Ambientado durante a Segunda Guerra Mundial, o filme conta a história de Steve Rogers, um homem frágil e magro do Brooklyn que alista-se no exército. No entanto, por conta de sua saúde frágil, é rejeitado. É então que aparece o Dr. Erskine, que oferece a Rogers a oportunidade de participar de um projeto experimental para criar um "super-soldado". Com a ajuda de um soro especial e de irradiações dos raios "Vita" durante o experimento, Rogers se transforma no super-soldado Capitão América para ajudar durante a guerra. Ele tem a missão de deter o Caveira Vermelha, um auxiliar de armas de Adolf Hitler e líder da Hidra, uma misteriosa organização que pretende usar um dispositivo chamado Tesseract como fonte de energia para dominar o mundo.

O filme é o quinto do Universo Marvel Cinematográfico, sendo o penúltimo filme da Fase 1: Avante Vingadores.